Das Megina Gymnasium ging aus der höheren Bürgerschule, die von 1862 bis 1902 in Mayen existierte (anfangs noch als Katholische höhere Bürgerschule), und dem daran anschließenden Progymnasium hervor. 1907 wurde es als Humanistisches Gymnasium gegründet, 1950 in ein Neusprachliches Gymnasium umgewandelt. Zunächst in der Innenstadt von Mayen beheimatet, zog es 1963 in einen Neubau am Stadtrand auf das so genannte Knüppchen. Die Entwicklung war damals von einer permanenten Zunahme der Schülerzahl geprägt, so dass 1972 ein Anbau (das heutige Gebäude II) erstellt werden musste. 2007 konnte das Megina-Gymnasium sein hundertjähriges Bestehen feiern.
Mitte der 1970er Jahre war das Gymnasium gemessen an der Schülerzahl das größte Gymnasium in Rheinland-Pfalz mit 1.842 Schülerinnen und Schülern (Stand 1974). Heute zählt es etwa 1.230 Schüler, die von über 90 Lehrerinnen und Lehrern unterrichtet werden.
Besonders bekannte Schüler des Megina Gymnasiums sind die Schauspieler Gustaf Gründgens (Abgang Ostern 1917 mit dem sog. Einjährigen) und Mario Adorf (Abitur 1950), der ehemalige Trierer Bischof Bernhard Stein (Schüler von 1918-1921), die Architekten Oswald Mathias Ungers (Abitur 1946) und Reinhard Dauber (Abitur 1963), der Journalist Werner Höfer (Abitur 1932) sowie die Politikerin Andrea Nahles (Abitur 1989).
Die Lebensgeschichte des Lehrers Johann Peter Mohr zur Nazi-Zeit wurde 2020 von zwei Oberstufenschülerinnen im Rahmen des Geschichtsunterrichts in folgendem Beitrag zusammengetragen:
Studienrat Johann Peter Mohr (1883 – 1935): Das Naziopfer ist für seine Nachfahren bis heute ein Vorbild